#05 - Erupções Por Drogas (Farmacodermias)

Rash Morbiliforme

As medicações podem causar manifestações dermatológicas que podem se parecer muito com outras dermatoses. As erupções podem se apresentar de várias formas: bolhosas, urticariforme, papulares, pustulares e principalmente Morbiliforme.

Mas afinal o que é um Rash Morbiliforme?

Morbiliforme significa que a lesão é semelhante a lesão de pele do sarampo. Esse nome é dado porque o Sarampo é um Morbilivirus. É um exantema Maculo-Papular confluente. É importante notar que algumas vezes o exantema pode ser bem discreto, chamando mais a atenção as queixas de disestesias e Prurido.


Quando suspeitar?

Quando o paciente relatar que faz uso de medicações e que De repente surgiu um rash simétrico no corpo.

Quais são as medicações mais associadas? 

Antibióticos 

AINES 

Quimioterápicos 

Anticonvulsivantes e Psicotrópicos. 

Fisiopatologia

As reações das medicações podem ser imunomediadas ou não imunomediadas.

Reações Imunomediadas e seus resultados 

Tipo I (Reações dependentes de IgE) – Urticária, angioedema e anafilaxia. Drogas Relacionadas: São a minoria das reações, Insulina 

Tipo II (Citotóxicas) - Hemólises e Purpuras Drogas Relacionadas: Penicilinas, Cefalosporinas, Sulfas e Rifampicina 

Tipo III (Imunocomplexos) –Vasculites, Doença do Soro e Urticária Drogas Relacionadas: Quininas, Salicilatos, Clorpromazina e Sulfas 

Tipo IV (Tipo Tardio, Mediada por células) – Dermatites de contato, exantemas e reações fotoalérgicas. É o tipo mais comum. Drogas Relacionas: na hipersensibilidade de contato a neomicina tópica é importante e as Sulfas estão ligadas a NET (Necrólise Epidérmica Tóxica). 

As reações tipo IV não são dose dependentes e se iniciam de 7-20 dias da tomada das medicações e podem se associar a eosinofilia no sangue ou tecidual.

Reações Não Imunomediadas: 

Acumulação – Exemplo coloração azulada-acinzentada no uso de spray nasal de nitrato de prata.
Efeitos colaterais – Efeitos normais, mas não esperados das medicações.
Reações Idiossincráticas – Reações Imprevisíveis e não explicadas da droga.
Ação direta dos mediadores dos mastócitos – AINES provocam uma mudança na produção de Leucotrienos causando ativação dos mediadores dos mastócitos.
Intolerância – Ocorrem em pacientes com metabolismo alterado. Pacientes com problemas na N –acetiltransferase podem ter risco maior de desenvolver Lúpus por Procainamida.
Fenômeno de Jarisch-Herxheimer
Esse fenômeno ocorre no início do tratamento da Sífilis. É causada pelo grande número de treponemas destruídos liberando toxinas. Apesar de parecer uma piora da doença (Febre, hipotensão, mialgia) desaparece com a continuação do tratamento. Obs.: Essa reação também pode acontecer coma griseofulvina ou cetoconazol terapia para infecções por dermatófitos ou com a dietilcarbamazina para oncocerose. 
Doses Exageradas – Anticoagulantes causando purpuras
Dermatite Fototóxica – Pacientes com história de exposição solar em uso de drogas com radicais livres ou espécies reativas de oxigênio.

Reação Fototóxica, atingindo com maior intensidade as áreas mais expostas.

Epidemio:

As Farmacodermias ocorrem em 2-3% dos pacientes internados São Mais prevalentes em Mulheres. 
Pacientes mais velhos e \ ou imunocomprometidos são mais suscetíveis. 
Imunocomprometidos tem um risco 10 X maior, em pacientes HIV com CD4< 200 o risco é de 10-50 x maior em uso de Sulfametoxazol. 
A maioria das lesões é autolimitada se resolvendo com a interrupção da droga. 
As taxas de mortalidade maiores são nos pacientes que desenvolvem Eritema Multiforme maior, Stevens-Johnson (mortalidade < 5%) ou NET (Mortalidade com 20-30%, sendo que a maioria dos pacientes morrem de sepse).

Drogas mais associadas: 

• Amoxicilina - 5,1% 
• Trimetoprim Sulfametoxazol - 4,7%
• Ampicilina - 4,2%
• Penicilina semissintética - 2,9%
• Sangue (total humano) - 2,8%
• Penicilina G - 1,6%
• Cefalosporinas - 1,3%
• Quinidina - 1,2%
• Sulfato de gentamicina - 1%
• Concentrado de Hemácias - 0,8%
• Heparina - 0,7%

Em Pacientes com Infecção por HIV esse quadro muda: 

• Sulfassalazina - 20% 
• Sulfametoxazol-trimetoprim - 14,9% 
• Dapsona - 3,1% 
• Aminopenicilinas - 9,3% 
• Penicilinas - 3,8% 
• Anticonvulsivantes - 3,4% 
• Penicilinas resistentes à penicilinase - 2,9% 
• Cefalosporinas - 2,7% 
• Quinolonas - 2,1% 
• Cetoconazol - 2% 
• Clindamicina - 1,8% 
• Primaquina - 1,8% 
• Tetraciclina - 1,2% 
• Pentamidina - 1% 
• AINEs - 0,9% 
• Eritromicina - 0,6% 
• Zidovudina - 0,3%

Quadro Clínico:

É importante saber todas as drogas em uso do paciente, todos as reações anteriores e alergias. É importante lembrar que as infecções virais ou bacterianas podem causar Exantemas e por isso devem ser investigadas. Outro fator importante é o grau de comprometimento do paciente pois infecções concomitantes, distúrbios metabólicos, ou imunossupressão aumentam o risco de rash por drogas.

No Exame físico alguns sinais devem ser prontamente reconhecidos pois podem significar risco de morte do paciente, são esses:

1. Erosões mucosas
2. Vesículas (bolhas de anunciar uma erupção medicamentosa grave.)
3. Sinal de Nikolsky (Descolamento da Pele a Digitopressão) NET
4. Angioedema e inchaço da língua
5. Púrpura palpável
6. Necrose Da Pele
7. Linfadenopatia
8. Febre Alta, Dispneia e Hipotensão

Pacientes com esses sinais devem ser “observados de perto”, pois os mesmos se associam as doenças graves. A frente vamos entender quais são essas doenças.

Existe uma série de apresentações das Erupções de Pele, vamos focar em algumas delas:

Apresentações: 

Acneiforme 

Eritema acral (Eritrodisestesia) 

Pustulose Exantemática aguda generalizada 

Dermatomiosite-Like 

DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 

Eritema Multiforme 

Stevens Johnson 

NET 

Eritema Nodoso 

Eritrodermia 

Eritema Fixo 

Síndrome de Hipersensibilidade 

Liquenóide 

Lúpus por Droga 

Morbiliforme 

Pseudorporfiria 

Doença do Sangue 

Síndrome de Sweet 

Urticária 

VesiculoBolhosa 

Vasculite Leucocitoclástica (Ex.: PHS) 

Eritema Multiforme

Lesões em Alvo do Eritema Multiforme
Alguns autores dividem o EM em formas Minor e Major, já outros classificam o EM, SSJ e a NET como estágios de uma mesma doença se separando pelo grau de acometimento da pele. 
O EM Minor acomete pacientes saudáveis é caracterizado por lesões em alvo em extremidades, pode acontecer lesões em mucosas (Não graves). Os pacientes com essa doença se recuperam bem, porem tem mais chance de recidivassem muitos casos está relacionado ao vírus da Herpes, e por isso a profilaxia com Aciclovir é útil. 

Síndrome Stevens Johnson(SSJ) 

SSJ

O SSJ é associado a um maior acometimento da pele e mucosas associado a sintomas sistêmicos e com descamação de 10% da pele, além de drogas as infecções também causam (principalmente Mycoplasma pneumoniae). 

Forma Sobreposição SSJ/NET – Quando a área envolvida da pele é de 10-30%

NET Acontece um pródromo de dor em pele seguido rapidamente de descamação importante (> 30%). A maioria dos casos é causada por drogas e as principais complicações são infecções secundárias, sepse e Pneumonia por aspiração da mucosa solta. O risco de NET em pacientes HIV + é 1000 vezes maior que a população Geral. 


Eritema Nodoso 

Eritema Nodoso

Caracterizada por nódulos subcutâneos eritematosos que normalmente aparecem na face anterior das pernas. Lesões podem ulcerar. Pode ser secundária à infecção, mas é especialmente relacionada a contraceptivos orais e sulfonamidas. 










Eritema Fixo

Eritema Fixo

São Lesões que sempre ocorrem no mesmo local quadro uma mesma droga é oferecida, as lesões são placas violáceas, circulares acontecendo de 30 min a 8h do uso da droga. As lesões ocorrem geralmente em mãos, pés e genitália, mas podem ocorrer perioral e periocular. 

Vasculite Leucocitoclástica (Ex.: Púrpura de Henoch-Schönlein.) 

Vasculite Leucocitoclástica

Esta é a erupção medicamentosa grave mais comum observada na prática clínica (veja a imagem abaixo). Caracteriza-se por branqueamento máculas eritematosas rapidamente seguido por púrpura palpável. Febre, mialgias, artrite, e dor abdominal podem estar presentes. Ela manifesta-se tipicamente de 7-21 dias após o início da terapia de droga, e uma avaliação laboratorial para excluir o envolvimento interno é obrigatório. Púrpura, artrite e dor abdominal é conhecida como a "tríade clássica" da púrpura de Henoch-Schönlein. 

Morbiliforme (O Mais comum!) Simétrica, com máculas e pápulas eritematosas confluentes que sobra nas palmas das mãos e plantas dos pés. Leva até duas semanas para adquirir esse padrão.


Obs1.: Nos últimos anos surgiu a Fibrose Sistêmica Nefrogênica que é causada pelos contrastes de gadolínio usados nas Ressonâncias, esse gadolínio se acumula em pele e outros órgãos e com isso fibrócitos são recrutados causando essa patologia.

Exames Complementares:

Geralmente História Clinica e Exame físico já dão o diagnóstico, porém em alguns casos exames complementares podem ser úteis.

Biopsia:

Infiltrado de Eosinófilos

Necrose Confluente da Epiderme na NET.

1. Podem se encontrar numerosos Eosinófilos na lesão (Geral)
2. Neutrófilos sem Vasculite na Sind. De Sweet.
3. Na NET: separação subepidérmica e um escasso infiltrado linfocitário perivascular

• Hemograma completo – Leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia. 
• Função Renal, Hepática e Eletrólitos em pacientes com SSJ, NET ou nas vasculites. 
• Anticorpo antihistona – Lúpus Induzido por Drogas 
• Anticorpo anti-Ro/SS-A – Esclerodermia Induzida por Drogas 
• Culturas- Investigar Etiologia Infecciosa 
• Sumário de Urina (Urina Tipo I), Rx Tórax em Vasculites 

DDx (Diagnóstico Diferencial):

Dermatite de contato, Doença Enxerto versus hospedeiro, Líquen Plano, Sarampo, Rubéola

Pitiríase rósea, Psoríase, Rubéola, Sífilis e Urticária.



TTo (Tratamento):

1. Retirar a Droga (Avaliar se é uma droga essencial, ou pode ser substituída)
2. Educar o Paciente
3. Aconselhar os pacientes sobre o que são reações cruzadas e sobre as drogas que devem ser evitados. Por exemplo:Reações alérgicas à penicilina têm reação cruzada com cefalosporinas,Síndrome de hipersensibilidade a fenitoína tem reação cruzada com fenobarbital e carbamazepina.Sulfonamida reação cruzada com outros medicamentos que contêm sulfa.
4. Erupção Morbiliforme (Anti-histamínicos e Corticoides(CCx) tópicos)
5. Internamento (NET, SSJ, Reações de Hipersensibilidade)

Particularidades: 

NET e SSJ 

NET é melhor conduzido em unidade de Queimados, atenção para sinais de infecção secundária e equilíbrio hidroeletrolítico. Parecer do oftalmologista para aderências em mucosas. Pode ser usada Imunoglobulina IV em NET. 

Reações de Hipersensibilidade:

É potencialmente Fatal e se apresenta com uma reação sistêmica (febre, dor de garganta, erupção cutânea e envolvimento de órgãos internos). Parar a Droga precocemente é crucial, pode ser necessário transplante de fígado e tem se defendido uso de CCx Sistêmicos. 

Prognóstico:
Os pacientes com a síndrome de hipersensibilidade estão em risco de ter hipotireoidismo, normalmente nos primeiros 4-12 semanas após a reação.

O Prognóstico da NET é grave.

10 Pontos Importantes sobre Erupções Por Drogas: 

1-Rash Morbiliforme  e a Reação Imunomediada Tipo IV são os mais comuns

2- Antibióticos(Amoxicilina) + AINES + Anticonvulsivantes (3 A’s) 

3-Púrpura, artrite e dor abdominal = Púrpura de Henoch-Schönlein. 

4- Mais comum em Mulheres, Velhas, Imunocomprometidas, HIV + 

5-SSJ Acomete até 10% da pele e NET acomete > 30% da Pele 

6- Sinal de Nikolsky 

7- Biopsia: Infiltrado de Eosinófilos 

8- Anti-histona LES por Drogas 

9- Retirar Droga + Anti-histamínico e CCx Tópico(Morbiliforme) 

10- Retirar Droga + Internação + Cuidados Especiais (NET, SSJ, Reações de Hipersensibilidade)

Fontes:

1. Medcape.com
2. Goldman L, Ausiello D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 22ªEdição. Rio de Janeiro:ELSEVIER, 2005

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